חלק ב' חידושים בטיפול האנטי טרומבוטי
טלי שקרצ'י1, שרונית סחר הלפט2, מוטי פינדלר3.
1. המחלקה לפריודונטיה, הדסה והפקולטה לרפואת שיניים האוניברסיטה העברית בירושלים
2. המחלקה לאנדודונטיה, הדסה והפקולטה לרפואת שיניים האוניברסיטה העברית בירושלים
3. המחלקה לרפואת הפה, הדסה והפקולטה לרפואת שיניים האוניברסיטה העברית בירושלים
תכתובת:
ד"ר מוטי פינדלר
המחלקה לרפואת הפה, הדסה והפקולטה לרפואת שיניים באוניברסיטה העברית בירושלים.
טל. 02-6777735
פקס. 02-6771111
מבוא
טיפול שיניים לחולים תחת טיפול אנטי-טרומבוטי, טיפול המשבש את תפקוד מערכת הקרישה, מהווה אתגר רפואי. בשנים האחרונות חלה ברפואה כללית התקדמות, עלייה בשכיחות השימוש בטיפולים אנטי-טרומבוטיים, היצע רב של טיפולים תרופתיים והופעת תרופות וטיפולים חדשים. שינויים חלו גם ברפואת שיניים עם הופעת הטיפולים המודרניים הדורשים פעולות כירורגיות בחלל הפה. הרפואה גילתה שטיפולים אנטי-טרומבוטיים יכולים לשפר שרידות של חולים עם מחלות בהם יש מרכיב טרומבוטי ניכר. יתרה מכך, הרפואה המודרנית זיהתה מצבים בהם טיפול אנטי-טרומבוטי מונע או דוחה מצבי מחלה ובכך מקטין את התחלואה והתמותה מאותן מחלות. לפני תחילת הטיפול יש לבצע הערכת סיכונים הנובעת מהטיפול האנטי-טרומבוטי. על כף המאזנים עומדים, מחד גיסא, הסיכון לדמם במידה ולא נפסיק טיפול האנטי-טרומבוטי ולעומתו הסיכון לאירוע תסחיפי חריף במידה והטיפול יופסק. במאמר נסקור את השינויים בהיצע התרופות האנטי טרומבוטיות, את הסיבות לעליה בשכיחות השימוש בתרופות אלה ונבחן את דרך הטיפול הדנטאלי במטופלים תחת טיפול אנטי-טרומבוטי.
חידושים בתפיסת הטיפול
פגיעה נרכשת בתפקוד מנגנון הקרישה והסיכון לדמם מוגבר הם מצבים רפואיים המאיימים על רופא השיניים בבואו לבצע טיפולים הכרוכים במניפולציה של רקמה קשה ורקמה רכה (1). טיפול תרופתי אנטי-טרומבוטי (AT) נועד להפחית את יכולת קרישת הדם על מנת למנוע אירועים תסחיפיים (2). בעבר, מספר התרופות שהיו מיועדות לשנות את תפקודה התקין של מערכת הקרישה היה מצומצם (3). שתי קבוצות של תרופות נוגדות קרישה היו ידועות: קבוצה אחת, התרופות המוגדרות כ- "נוגדות מנגנון הקרישה" (Anticoagulants – AC) ובהן נוגדי ויטמין קיי (Vitamin K antagonists – VKA) תרופות אילו כוללות את הסודיום וורפרין (Coumadin) ואצטוקומרין (Sintrom). קבוצת תרופות שניה היתה של תרופות המשנות את תפקוד טסיות הדם (Anti-platelets aggregates – APA). בקבוצה זו נכללות האספירין והקלופידוגרל (Plavix) תרופות אלה היו מוגבלות בשימוש וניתנו לקבוצות חולים נבחרות בהתאם להנחיות הקליניות הקיימות. שנים רבות של שימוש בתרופות אלה הוכיח שהן לא היו אופטימאליות מבחינת פעילות ונוחות טיפולית. הטיפול היה בעיקר בחולים עם סיכון גבוה לקרישה דוגמת חולים לאחר החלפת מסתם לב מלאכותי ותסחיפי ריאה (3).
בשנים האחרונות חלו שינויים משמעותיים בנושא הטיפול ה-AT . החידוש הראשון חל ברמת ההגדרה, כל הטיפולים שגורמים לשינוי תפקוד מערכת הקרישה נקראים כעת טיפולים אנטיטרומבוטיים (Anti-thrombotic treatment) והם כוללים את שתי הקבוצות שהוזכרו לעיל, ה- AC וה- APA, וקבוצה חדשה, שלישית – קבוצת התרופות הפיברינוליטית. קבוצת זו מנצלות את מערכת פרוק הקריש, הקיימת כחלק ממערכת הקרישה בגוף, למניעת תסחיפים (4).
השינויים המהותיים והחשובים חלו במספר רבדים מקבילים: נתגלו מצבי מחלה הגורמים לקרישת דם מוגברת, מחקרים רפואיים הוכיחו שמתן תרופות AT מנע תחלואה והמחקר והתעשייה פיתחו תרופות AT חדשות. נתגלו מצבי מחלה חדשים בהם קרישת יתר של הדם היא הגורם לתחלואה, כדוגמת נוגדנים אנטיפוספוליפידים (APLA), פקטור 5 ליידן, הומוציסטינמיה ,חסר פקטור C-S ועוד (5). בנוסף, נמצא שבמצבי מחלה מסוימים , טיפול AT חיוני לשיפור תוצאת המחלה ובמניעת סיכונים וסיבוכים כמו פרפור כרוני של פרוזדורי הלב, מניעה ראשונית ומשנית של אוטם שריר הלב ובמניעת שבץ מוחי (Stroke) (6,7,8,9). רובד שלישי שמשפיע על החידושים בנושא האנטי-טרומבוטי הוא מעורבות התעשייה והטכנולוגיה הביו-רפואית. חברות התרופות הגדולות בעולם זיהו את הדרישה והצורך העולים לתרופות אלה, הבינו את הערך המוסף לתרופות AT והחלו בפיתוח תרופות חדשות ובעיקר, זיהוי של קבוצות חדשות (4). שינויים אלה הביאו לעליה תלולה במספר האנשים שמקבלים טיפולים AT וצפוי שאוכלוסייה זו תגדל משמעותית בעתיד. פועל יוצא מהעלייה במספר האנשים הנוטלים תרופות AT באוכלוסייה, יהיה עליה הדרגתית במספר המטופלים במרפאות השיניים עם ליקוי תרופתי במנגנון הקרישה (1).
מהי התרופה האידאלית
משך מעל חצי מאה הטיפול האנטי-טרומבוטי היחיד היה של נגזרות שונות של הקומרין Coumarin)) : הסודיום וורפרין (Coumadin), האצטוקומרין (Sintrom) ופנפרוקומון Marcoumar)). השימוש בנגזרות אלה מציב בעיות טיפוליות קשות בפני המטופלים ובפני הצוות הרפואי. אם נגדיר את הדרישות לתרופה אנטי-קואגולנטית על מנת שתהיה אידאלית נבקש שהיא תהיה פעילה בנטילה דרך הפה: אכן נגזרות הקומרין ניתנות לנטילה דרך הפה. השריית פעילות פרמקולוגית מהירה: לתרופות הנוגדות וויטמין K – VKA יש תחילת פעילות הדרגתית איטית עם ייצוב רמה תרפויטית 3-5 ימים לאחר תחילת הטיפול. משך תקופה זו יש צורך בחפיפה עם תרופה נוגדת קרישה שונה כמו הפרין שהיא בעלת פעילות מידית. התרופה האידאלית אסור שתהיה מושפעת מתרופות אחרות או עם סוגי אוכל שונים. השימוש ב- VKA ידוע כסובל במעיה קשה של אינטראקציה, הן עם מיני מזונות והן עם תרופות. תרופות ה- VKA לא מאפשרות קבלת רמה ידועה בדם ולכן נדרש ניתור קבוע לרמות בדם בבדיקת ה- INR. התרופה המיטבית צריכה להיות מנוטרלת במנגנון שלא יהיה תלוי בתפקוד הכלייתי. תרופה אידיאלית צריכה להיות עם תרופה נוגדת בטוחה או לחילופין קצרת טווח כך שאירוע דמם יוכל להיות מנוטרל מעצם הפסקת הטיפול בתרופה. מכאן ברור שתרופות AC הקיימות כיום שכולן נגזרות ה- VKA אינן עונות על מירב הדרישות מתרופה מיטבית. לכן תועלת השימוש בתרופות אלה אל מול ההשלכות הרפואיות אינה משביעת רצון. הקצאת הדרישות לטיפול תרופתי ממוקד ואיכותי יותר הביאו את חוקרי הטיפול התרופתי לשיבוש מערכת הקרישה ואת חברות התרופות הגדולות לצאת ולחפש תרופות חדשות וקבוצות פעילות חדשות (4).
חידושים טכנולוגיים
התעשייה הפרמצבטית החלה בעשור השנים האחרון לרכז אמצעים ומאמצים לפתח תרופות נוגדות קרישה בעלות איכויות טובות יותר. יחד עם זאת התרופות החדשות צריכות להיות בעלות פעילות טובה לפחות כמו התרופות הקיימות במניעת קרישה ועם סיכון נמוך לדמם מסכן חיים. מאחר וברוב התרופות הקיימת כיום אין תרופה נוגדת פעילות (Antidote) רצוי שהתרופות החדשות יהיו בעלות אורך מחצית חיים קצר. תרופות שדרך הנטילה שלהן תהיה פומית, יעברו פרוק על ידי הכבד והכליות גם יחד, לא ידרשו בדיקות ניטור תדירות ולא יושפעו מסוגי מזון שונים ותרופות. במסגרת פעילות מחקר ופיתוח של חברות התרופות הושם הדגש על שני נתיבים של הטיפול האנטי-טרומבוטי: נתיב מנגנון הקרישה ה-AC (4) והנתיב לשיבוש תפקוד טסיות הדם – APA(10).
במסגרת הטיפול במערכת ה- AC נוספו תכשירים חדשים הפועלים במנגנוני טיפול חדשניים. נתגלו תרופות הפועלות על צמתי פעילות של מנגנון הקרישה: חסימת הקומפלקס בין פקטור (F) – FVII עם פקטור הרקמה (Tissue factor-TF), עיכוב FVII, עיכוב- FXaובחסימה של הטרומבין FII(4).
תרופות אנטיקואגולנטיות חדשות
קבוצת התרופות האנטי-קואגולנטיות החדשות Novel oral anticoagulants (NOAC`s)
כוללת משפחות חדשות של תרופות המבוססות על טיפול משבש קרישה. כל משפחה מיועדת לפעול בצמתים מרכזיים בקסקדת הקרישה. קבוצת התרופות ראשונה היא קבוצת התרופות הפוגעות באנזים הטרומבין (Thrombin inhibitors) הן יגרמו לעיכוב ביצירת הפיברין בשלב תחילת היווצרות קריש הדם כך שייווצר קריש דם פגום שיפורק על ידי המערכת הפיברינוליטית. תרופה ראשונה מקבוצת חדשה זו היא Dabigatran שעברה בהצלחה את מבחני הרשות האמריקאית למזון ותרופות ה- FDA ונמכרת לטיפול תחת השם Pradaxa של חברת Boehring erIngelheim (11). התרופה נלקחת פומית פעמיים ביום ואין צורך לבצע בדיקות מעבדה לרמה טיפולית של התרופה. בבדיקת מעקב ארוך טווח של ה- FDA נמצא שדימום כתוצאה מנטילת התרופה אינו מסוכן מזה של הקומדין (12).
קבוצה שונה פוגעת בקשר בין פקטור הרקמה –TFלבין פקטור FVII, פגיעה המונעת את שפעול מערכת הקרישה. קבוצה חדשה נוספת היא בעלת מנגנון פעולה שחוסם את שפעול FVIII. קבוצות נוספות כוללות פגיעה בפקטורי הקרישה המשופעלים FIXa, FXa. תרופות הפועלות לעיכוב ביצירה או שפעול פקטורים אלה יגרמו לעיכוב בהשלמה של קריש הדם. בכל הקבוצות ניתן לזהות אחד משני מנגנונים: תרופות שמנגנון הפעולה שלהם הוא בקישור ישיר לגורם המעוכב והם נקראים מעכבים ישירים (Direct inhibitors) ותרופות אחרות המשפיעות על מערכת הקרישה בדרך עקיפה – על ידי קישור לגורם מתווך, קבוצות אלה הן המעכבים הבלתי ישירים (Indirect inhibitors) (4). עד כה שלוש תרופות עברו את שלבי הניסויים הקליניים ואושרו לשיווק וטיפול בבני אדם. התרופה הראשונה שאושרה באוקטובר 2010 הייתה, כמוזכר לעיל, הפרדקסה, Pradaxa) ) שאושרה על ידי רשות המזון והתרופות בארה"ב (FDA) והיא שייכת לקבוצת התרופות המעכבות ישירות את הטרומבין (11). תרופה שניה Rivaroxaban (Xarelto; Bayer/Johnson & Johnson) והתרופה השלישית (Eliquis; Pfizer/Bristol-Myers Squibb),Apsicaban), שתי האחרונות הם מעכבי FXa (13).
כיום עומדות לפני אישור עוד מספר תרופות נוגדות קרישה מקבוצות שונות שסיימו או שעומדות לסיים ניסויים קליניים בפאזה III (השלב האחרון לפני אישור לשימוש). האפשרויות השונות הנפתחות בפני הרפואה יאפשרו גישות טיפוליות חדשות לטיפול החולים בהם יש צורך למנוע קרישה ויצירת קרישים במערכות הוורידית והעורקית. מכאן, שמספר המטופלים שיגיעו לטיפולים כירורגיים במרפאות שיניים יגדל באופן ישיר. כיום יש מעל 50 תרופות חדשות מהקבוצות השונות שנבחנות בתנאי ניסוי שונים בבני אדם. (טבלה 1)
תרופות חדשות לטיפול ATT מצויות גם במסלול ה- APAוהן התרופות הגורמות לשינוי בפעילות טסיות הדם. קבוצה גדולה של תרופות חדשות מבוססות על הפגיעה בטסיות שיכולה להיגרם בכמה מנגנונים המצויים בדופן הטסית. פגיעה בשרשרת קבוצת החומצה הארכידונית וציקלואוקסיגנאז. חסימת קולטני ה- ADP (קבוצת מעכבי ה- P2Y12), תרפות אנלוגיות לפרוסטוגלנדין12PG פגיעה בקולטן Glycoprotein IIb/IIIa inhibitors.כמו גם קבוצה חדשה של פגיעה בקישור בין הטרומבין לבין טסית הדם (10).
התרופות החדשות אלה מיועדות לשבש את תהליכי השפעול של הטסיות ומתוך כך את מנגנון הקרישה העיקר במערכת כלי הדם העורקית. (טבלה 2)
Dabigatran (Pradaxa; Boehringer Ingelheim).
Rivaroxaban (Xarelto; Bayer/Johnson & Johnson).
Apixaban (Eliquis; Pfizer/Bristol-Myers Squibb).
ניהול הטיפול בעידן התרופות החדשות
הגישה הנכונה לטיפול שינים המיועד למטופל בתרופה אנטי-טרומבוטית מחייב לבצע הערכה רפואית מקדימה: קבלת מידע רפואי מלא בשלב ראשון, בשלב שני יש לבחון האם קיימת הוריית נגד לטיפול שיניים מכל סוג שהוא. במידה ואין הוריית נגד יש לבצע תכנית טיפול כוללת על פי המקובל ברפואת שיניים. רק לאחר שהמטופל הבין והסכים לאחת מתוכניות הטיפול, יש צורך להתאים את הטיפולים המיועדים למצב הרפואי של המטופל והפגיעה האפשרית במערכת הקרישה .
הניסיון הקליני עם התרופות מקבוצת התרופות האנטי-קואגולנטיות החדשות Novel oral anticoagulants (NOAC`s) הוא מצומצם מאד (14). יחד עם זאת ניתן להניח שמשך מחצית החיים הקצר של התרופות החדשות, לעומת ה- VKA מאפשר הפסקת טיפול לתקופות קצרות יותר מאשר היה צורך להפסיק בעבר. כאשר מדובר הכירורגיה של חלל הפה והחניכיים, הכירורגיה נבדלת בשלושה מאפיינים מהכירורגיה הכללית: 1. יצירת כמות גדולה של הרס רקמתי, שהוא פקטור הרקמה Tissue Factor המעודד יצירת קריש דם, 2. נמצא במקום גלוי כך שניתן להבחין בדימום מוגבר באופן מידי ו- 3, בלחץ מקומי ניתן להשתלט על הדמם. השוני הזה מאפשר את המשך הטיפול ה- AT בתרופות החדשות – NOAC`s במהלך טיפול כירורגי של חלל הפה.
הגישה הטיפולית ברפואת שיניים בעידן התרופות מקבוצת ה- VKA הייתה להימנע, ככל הניתן, מהפסקת התרופות האנטי טרומבוטיות (15). הגישה קודמות של החלפת הטפול ה- AT בטיפול מגשר של הפרין, לא מומלצת מאחר וסיכוני הדמם גדלים (16). בשל תכונות התרופות החדשות, מומלץ, ובייתר שאת להימנע מהפסקת הטיפול האנטי טרומבוטי החדש (17). ניתן להשתמש בתרופות אנטי-פיברינוליטיות, כמו Hexakapron לשטיפה מקומית של אזור הניתוח, טיפול שהוצע בשנות השמונים וכוחו יפה עד היום (18).
סיכום
ההתפתחויות החדשות בשטח של פיתוח תרופות לשיבוש מערכת הקרישה יאפשר בעתיד הקרוב להשתמש בתרופות ידידותיות יותר לשימוש המטופל והמטפל גם יחד. על הרופא השיניים המטפל יהיה, ראשית, להכיר את התרופות החדשות – NOAC`s, את מנגנון הפעולה שלהם ואת הסיכונים והסיבוכים הכרוכים בשימוש בתרופות אלה. המידע על התרופות החדשות עדיין מצומצם בעיקר בכל הקשור לשילוב של כירורגיה בחלל הפה והטיפול התרופתי. ההנחיה כיום להמשיך טיפול AT במהלך טיפול הכירורגי בחלל הפה נובעת מאקסטרפולציה של ההנחיה הקיימת לגבי הטיפול בתרופות מקבוצת ה- VKA וההנחה שמשך ההשפעה הקצר של התרופה יאפשר השתלטות על מקור הדמם. תכנון הטיפול הדנטלי מחייב קשר והתייעצות עם הרופא הכללי המטפל, באופן שימזער את הסכנה לדימום מידי ומאוחר מחד גיסא וימנע סיכון לאירוע תסחיפי מאידך גיסא.
Dental Treatment and Anti-thrombotic therapy
Part II : The era of new anti-thrombotic drugs
Dr. T. Chackartchi*, Dr. S. Sachar Helft **, Dr. M. Findler***.
* Department of Periodontics, Hebrew University Hadassah School of dental Medicine.
** Department of Endodontics, Hebrew University Hadassah School of dental Medicine.
*** Department of Oral Medicine, Hebrew University Hadassah School of dental Medicine.
Surgical intra-oral treatment for patients under antithrombotic therapy presents a challenge for the dental team. Within the last few years evidence based systematic reviews established new clinical guidelines for wide groups of patients which need to use anti-thrombotic treatment. The expected increase in use of antithrombotic treatment forced the pharmaceutical industry to provide new treatments. The former anti-coagulant and anti-platelets aggregation groups of drugs were limited to small variety of medication. The search for the new treatments with ideal properties led to newly invented groups of drugs.
In this article we will describe the new advancements in anti-thrombotic treatments. The article will summarize the limited knowledge of surgical management of patients under the new anti-thrombotic medications and the recommended approach for oral surgical procedures.
מראי מקום
1. Little JW, Falace DA, Miller CS, Rhodus NL. Dental management of the medically compromised patient. (2013) 8th ed. Elsevier Mosby St. Louis p. 429.
2. Guyatt GH, Akel EA, Crowther M, Schunemann HJ, Gutterman DD, Lewis SZ. Introduction to the 9th edition: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):48S–52S.
3. Whitlock RP. Antithrombotic and thrombolitic therapy for valvular disease: antithrombotic therapy and the prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e576S–e600S.
4. Weitz JI, Eikelboom JW, Samama MM. New antithrombotic drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.Chest 2012;141(2):e120S–e151S.
5. Bates SM, Greer IA, Middeldorp S, Veenstra DL, Prabulos MA, Vandvik PO. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e691S–e736S.
6. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, Crijns HJ, Curtis AB, Ellenbogen KA, et al. 2011 ACCF/AHA/HRS focused updates incorporated into the ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2011;123:e269-367.
7. Kushner FG, Hand M, Smith SC Jr, et al. 2009 Focused updates: ACC/AHA Guidelines for the Management of Patients With ST-Elevation Myocardial Infarction (updating the 2004 Guideline and 2007 Focused Update) and ACC/AHA/SCAI Guidelines on Percutaneous Coronary Intervention (updating the 2005 Guideline and 2007 Focused Update): a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2009;120:2271–306.
8. Smith SC Jr, Benjamin EJ, Bonow RO, et al.AHA/ACCF secondary prevention and risk reduction therapy for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease: 2011 update: a guideline from the American Heart Association and American College of Cardiology Foundation. Circulation 2011;124:2458–73.
9. Lansberg MG, O’Donnell MJ, Khatri P, Lang ES, Nguyen-Huynh MN, Schwartz NE, Sonnenberg FA, Schulman S, Vandvik PO, Spencer FA, Alonso-Coello P, Guyatt GH, Akl EA. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e601S–e636S.
10. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012:141(2):e89S–e119S.
11. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm230241.(5-12-2012)
12. http://www.ada.org/news/7935.aspx ( 15-12-2012)
13. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm278646.htm (15-12-2012)
14. Spyropoulos AC, Douketis JD. How I treat anticoagulated patients undergoing an elective procedure or surgery. Blood. 2012 Oct 11;120(15):2954-62.
15. Aframian DJ, Lalla RV, Peterson DE. Management of dental patients taking common hemostasis-altering medications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2007;103(s45):e1–e11.
16. Siegal D, Yudin J, Kaatz S, Douketis JD, Lim W, Spyropoulos AC. Periprocedural heparin bridging in patients receiving vitamin K antagonists: systematic review and meta-analysis of bleeding and thromboembolic rates. Circulation. 2012 Sep 25;126(13):1630-9.
17. Douketis JD, Spyropoulos AC, Spencer FA, Mayer M, Jaffer AK, Eckman MH, Dunn AS, Kunz R. Perioperative management of antithrombotic therapy. Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis. 9th ed. American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012;141(2):e326S–e350S.
18. Sindet-Pedersen S, Ramström G, Bernvil S, Blombäck M.Hemostatic effect of tranexamic acid mouthwash in anticoagulant-treated patients u
כל הזכויות שמורות להסתדרות לרפואת שיניים בישראל
כיכר דיזנגוף 9, תל אביב יפו
